Hippocampus och minne

Hippocampus är en väl beskriven anatomisk och funktionell struktur i den mänskliga hjärnan. Den är en del av det limbiska systemet, och har visat sig särdeles viktigt när det kommer till inlagring och framkallande av deklarativa minnen, alltså minnen för händelser och fakta.

Hippocampus är en bilateral sjöhästformad struktur i hjärnan. 

En viktig beskrivning som gjorde att man kunde konstatera hippocampus roll var den av patient HM, Henry Molaison. Vid 27 års ålder skar man bort hippocampus på båda sidor hos HM för att behandla vederbörandes epilepsi. Även om operationen var en framgång, med avseende på epilepsiattackerna, uppkom den synnerligt olyckliga bieffekten att HM inte kunde skapa nya deklarativa minnen; han drabbades av anterograd amnesi.

Cornalsnitt av hjärnan, den hippocampala formationen färgmarkerad.

Andra typer av hippocampusskador, såsom stroke som drabbar mediala temporalloben eller hippocampal skleros, har också visat sig vara associerat med nedsatt förmåga med avseende på deklarativa minnen.

Den rulltårtsformade hippocampala formationen uppförstorad. Här patientens vänstra, motsvarande höger i coronalsnittet ovan. CA: Cornu Ammonis; DG: Gyrus dentatus; EC: Entorinala kortex

De kliniska aspekterna av hippocampal skada undersöktes först bland patienter med minnesnedsättningar, som individer med Alzheimers, epilepsi eller bara normalt åldrande. På senare år har man även uppmärksammat hippocampal dysfunktion även hos patienter med psykiatriska nedsättningar, som depression, posttraumatiskt stresssyndrom, drogmissbruk och schizofreni.

Konjunktiv minnesbildning

En konjunktion förenar två händelser med den logiska operatorn AND (&, ∧), vilket alltså innebär att för att utrycket (A ∧ B∧ C) skall vara sant så måste både A, B och C var för sig vara sanna.

Konjunktionen av A, B och C representerat i ett Venndiagram.

Den hippocampala strukturen är viktig för deklarativa minnen, men inte för andra typer av minnen, som motoriskt procedurminne, klassisk betingning eller habituering.
Hippocampus ansvarar för

• Snabb ihopkoppling av indata från flera kortikala områden (konjunktiv kodning), där de ingående delarna utgör sinnesintrycken av en händelse, och som integreras till ett flexibelt och adresserbart minne.
• Återkallande av tidigare inlärda indatamönster, där konjunktiva representationer kan tillåta associativ igenkänning, slutledning eller hågkomst av händelse genom mönsterkomplettering, som kan resultera i återkallandet av en utökad representation utifrån partiell indata.

Anatomin hos hippocampus kompletterar dess funktion.

Kortikala intryck konvergerar i entorinala kortex för att integreras till en konjunktiv representation i hippocampus.

Signalvägar i hippocampus

Den mediala temporalloben består av hippocampus; cornu ammonis 1-3 (CA1-3) som fått sitt namn från hornen på den egyptiske guden Ammon som hade en vädurs huvud, gyrus dentatus eller tandvindlingen samt subiculum eller hippocampusstödet, och de omgivande strukturerna peririnala, parahippocampala och entorinala kortex. Strukturerna är både hierarkiskt och topografiskt ordnade. Hippocampus är en konvergenszon, där projektioner från både enkla och polymodala kortexområden strålar samman. Specifikt projicerar polymodala kortexområden till peririnala och parahippocampala kortex, som i sin tur projicerar till entorinala kortex.
De primära projektionerna till hippocampus kommer från entorinala kortex, dels genom tractus perforans till gyrus dentatus, och dels genom direkta projektioner till understrukturerna CA3 och CA1. Tractus perforans är den första synapsen i hippocampus i huvudsak enkelriktade trisynaptiska kretslopp; entorinala kortex till gyrus dentatus till CA3 till CA1. Det är genom detta hierarkiskt organiserade system som information från neokortex konvergerar i hippocampus, där det snabbt bildar en konjunktiv representation, alltså en flexibel representation som fångar flera samtidiga sinnesintryck som utgör en händelse.
Även om varje anatomisk del i hierarkin troligtvis spelar en unik roll i informationshanteringen utgör deras samlade interaktioner och beräkningar basen för deklarativt minne.
Inom hippocampus utgörs stratum pyramidalis av glutamaterga exciterande neuron, och i det polymorfa lagret i gyrus dentatus ligger de inhiberande GABAerga interneuronen, som modulerar de pyramidala cellerna. De glutamaterga projektionerna inom hippocampus har låg aktionspotentialtröskel vilket ger strukturen en hög kapacitet för plasticitet, vilket är en fördel för inlärning och minnesfunktioner. CA3 har ett omfattande nätverk av återkopplande kolaterala projektioner; kopplingar som tros vara viktiga för konjunktiv kodning och mönsterkomplettering, centrala för deklarativa minnet. Dessutom verkar gyrus dentatus och i viss mån CA3 spela en fundamental roll för att mediera mönsterseparering, där nya händelser som liknar, men som inte är samma som, tidigare händelser etableras som unika (mönsterseparerade) hippocampala representationer.

Konjunktiv kodning

I de tidiga stadierna av händelsebearbetning ger extern sensorik och intern kognition upphov till flera neokortikala representationer som kodar för en händelse. De specifika neokortikala strukturer som rekryteras under händelsebearbetning beror på händelsens natur och graden av uppmärksamhet. Utdata från dessa neokortikala regioner projicerar till mediala temporalloben, för att till slut konvergera i hippocampus. Där skapas snabbt ett konjunktivt spår som fångar relationerna mellan händelseegenskaperna. Denna signalbehandling kräver konvergenta funktioner mellan neokortikala och frontoparietala nätverk å ena sidan, och regioner i mediala temporalloben å andra sidan.
Per definition behövs icke-repetitiv inlärning till episodminnet, vilket låter en organism återkalla detaljer av tidigare händelser. Konjunktiv kodning tros bero på de omfattande kolaterala kopplingarna inom CA3, vilka utgör en kraftfull autoassociativ inlärningsmekanism som tillåter snabb sammankoppling av samtida sensoriska stimuli distribuerat över flera neuron i CA3. Stöd för detta finns i att försöksdjur utan fungerande NMDA-receptor i CA3 har betydande inlärningssvårigheter vad gäller händelser som kräver snabb sammankoppling av relaterade, eller konjunktiva, delhändelser.
Hos människor har förståelse för funktioner i mediala temporalloben fåtts genom att studera strukturerna med fMRI och relatera neurala svar som utlösts av händelser. Exempelvis sker kodningsaktivering som svar på ny stimuli i hippocampus och omgivande peririnal, parahippocampal och entorinal kortex. Dessutom beror senare särskiljning mellan ny och tidigare upplevd stimuli åtminstone delvis på styrkan av den kodade minnet, som varierar och verkar bero på den subjektiva upplevelsen av hur bekant stimulansen är.

Mönsterkomplettering och mönsterseparering

Hippocampus-beroende konjunktiva representationer av en händelse tros koda för separata delar av en händelse, så att sammansättningen av elementen bevaras, och så att de organiseras i relation till varandra. Specifikt tilllåter den separerade kodningen av händelser att en händelse återkallas utifrån partiell indata (mönsterkomplettering), en process som tros lyda under minnesåterkallandet. Hippocampus verkar stödja bildandet och återkallande av relationer mellan delar av händelser, mer än minne för enskilda delar i sig.
Vid återkallandet av ett minne, verkar den konjunktiv representationen tillåta associativ igenkänning, dvs sammankopplandet av två stimuli som förekommit samtidigt tidigare; slutledning, dvs koppla ihop A med C för att båda tidigare har förekommit tillsammans med B tidigare; och hågkomst av händelse, dvs källminne, genom mekanismer för mönsterkomplettering som resulterar i hämtningen av en utökad representation från partiell indata. Mönsterkomplettering kan bero på mekanismer i CA3, CA1 och subiculum och på deras interaktioner. Mönsterkomplettering i CA3 tros utlösas av indata från entorinala kortex, genom att om dessa indata är tillräckligt lika delar av tidigare inkodade händelser kommer de att aktivera ett lagrat konjunktivt mönster.
Mönsterkomplettering kan ses som ett föredraget läge i hippocampus på grund av tidigare händelseinlagring. En utmaning för ett effektivt minnessystem är att dels kunna mönsterkomplettera när indata faktiskt är en del av en tidigare händelse, och dels kunna etablera ett ny minnesrepresentation när indata är lik, men inte samma som, en tidigare händelse. Eftersom entorinala kortex projicerar både till gyrus dentatus och CA3 tror man att gyrus dentatus möjliggör den senare, kritiska funktionen, mönsterseparering av liknande händelser, så att representationerna i CA3 är distinkta. Arkitekturen i gyrus dentatus såväl som dess projektioner till CA3 verkar väl lämpade utifrån beräkningsprinciper för att stödja mönsterseparering.

Insulin

Insulin är ett endokrint peptidhormon, 51 aminosyror långt, som produceras i beta-celler i de langerhanska öarna i pancreas, dvs. bukspottkörteln. Det är denna lokation som också gett hormonet dess namn, latinets insula, som betyder ö.

Insöndring stimuleras vid födointag, som ett svar på förhöjda glukosnivåer i blodplasma. Insulin är ett anabolt hormon vars svar leder till sänkning av cirkulerande glukoskoncentration. Mekanismerna för hur detta sker skiljer sig åt beroende på vävnadstyp.

Insulin och levern
I levern, hepar, stimulerar insulin upptag av glukos från blodet dels genom att aktivera enzymet glukokinas som omvandlar glukos till glukos-6-fosfat, och dels genom att inaktivera enzymet glukos-6-fosfatas, som då inte kommer att omvandla glukos-6-fosfat tillbaka till glukos. Då våra celler bara har transportmekanismer för fritt glukos kommer det omvandlade glukos-6-fosfat inte att bidra till en glukos-gradient över cellmembranet, och mer glukos kommer att transporteras över membranet från blodet till cellens cytosol, där det kommer att låsas upp i glukos-6-fosfat under inflytande av glukokinas.
Insulin kommer också att stimulera syntesen av glukogen i levern, och hämma nedbrytningen av glukogen. Glukos uppbundet i glykogen ger ingen osmotisk verkan, till skillnad från fritt glukos i cytoplasman.
Utöver detta kommer även glykolysen stimuleras av insulin, och hämma glukoneogenes, genom indirekt stimulering av det för glykolysen hastighetsbegränsande enzymet fosfofruktokinas, samt direkt stimulering av det sista steget i glykolysen, omvandlingen från fosfoenolpyruvat (PEP) till pyruvat genom enzymet pyruvatkinas.
Den indirekta stimuleringen av fosfofruktokinas sker genom att direkt stimulera syntesen av fruktos-2,6-bisfosfat, som i sin tur dels stimulerar fosfofruktokinas-1 som leder oss vidare i glykolysen, och dels hämmar fruktos-1,6-bisfosfatas, vars hämning ger en hämning av glukoneogenes, alltså nybildning av glukos.
Utöver den direkta stimuleringen av pyrovatkinas har insulin även en inhiberande verkan på det omvända steget. Pyruvatkinas faciliterar glykolysen, dvs nedbrytningen av glukos till pyruvat, mer specifikt det sista steget; omvandling från fosfoenolpyruvat till pyruvat. Det första steget i glukoneogenesen, dvs bildningen av glukos från olika substrat, i det här fallet specifikt pyrovat, faciliteras av enzymen pyruvat karboxylas och fosfoenolpyruvat karboxykinas, med den intermediära metaboliten oxaloacetat, hämmas alltså av insulin.

Överskottsenergi från glykolysen, i form av acetyl-CoA, kommer att, genom insulinets aktivering av acetyl-CoA karboxylas, kommer att lagras in som fett i form av TAG, triacylglycerol, och samtidigt inhiberas nedbrytningen av fett genom att beta-oxidationen hämmas.

Sammanfattningsvis utövar alltså insulin effekten att minska intracellulärt fritt glukos, för att på så vis skapa en gradient över cellmembranet vilket ökar sannolikheten av glukos diffunderar från blodbanan in i cellen, med hjälp av den faciliterade membrantransporten, vilket ger än lägre plasmakoncentration glukos, alltså sänkt blodsockernivå.

Insulin och muskelvävnad
I skelettmuskler stimulerar insulin upptaget, dvs transporten över cellmembranet, av glukos, fosforyleringen av glukos till glukos-6-fosfat, omvandlingen till fruktos-1,6-bisfosfat enligt mekanismen som beskrivits ovan, samt inlagringen av glukos i glukogen.
Den viktigaste effekten av insulin på muskelceller är upptag av glukos och ökad glykolysaktivitet.

Insulin och diabetes
Diabetes mellitus, i folkmun ibland sockersjuka, är en sjukdom där blodsockerhalten, dvs mängden fritt cirkulerande glukos, är förhöjt. Sjukdomen delas upp i två typer, beroende av rollen insulin spelar.
Typ I karaktäriseras av en brist på insulin, på grund av en autoimmun reaktion mot de insulinproducerande beta-cellerna i pancreas. Denna typ kallades tidigare juvenil diabetes, eller ungdomsdiabetes.
Typ II är tillståndet när cellernas känslighet för insulin är nedsatt, där plasmanivåerna av insulin är normala eller förhöjda, men effekten uteblir eller blir lägre, med förhöjd blodsockerhalt som resultat. Förr gick denna typ under namnet åldersdiabetes. Denna typ kan efter lång tid leda till minskad insulinproduktion, där en förklaringsmodell är att beta-cellerna helt enkelt tröttas ut av det konstanta påslaget.

Bowditch-effekten eller Treppe-effekten

Bowditch-effekten är ett sätt att beskriva hur hjärtmuskulaturens, alltså myokardiets, sammandragningsförmåga ökar med ökad hjärtfrekvens. Effekten kallas ibland även för Treppe-effekten.

En av förklaringarna kan tänkas vara oförmågan hos Na⁺/K⁺-ATPaset att "hänga med" när vi får ett hastigt inflöde av natrium när hjärtat slår snabbare. När vi får en högre hjärtfrekvens, exempelvis på grund av en högre sympatikusstimulans har kalciumkanaler av L-typ högre aktivitet. 3Na⁺/Ca²⁺-kanalen arbetar för en sänkning av intracellulärt kalcium, men ger också en ökning av intracellulärt natrium. Na⁺/K⁺-ATPaset hinner då inte pumpa ut natrium i den takten som natrium/kalciumkanalen transporterar in det i cellen. Detta leder till att kalcium ackumuleras i cellen, vilket leder till högre inotropi eftersom höga nivåer av intracellulärt kalcium ger ökad kontraktilitet.

En annan möjlig förklaring är att kortare tid för diastole, som en följd av den högre hjärtfrekvensen, ger mindre tid för 3Na⁺/Ca²⁺-kanalen att transportera ut kalcium. Detta ger högre koncentration intracellulärt kalcium, vilket ger högre inotropi, det vill säga ökad kontraktilitet.

Denna typ av autoreglering kallas homeometrisk, ordagrant utan ändring i storlek. Det är en, till skillnad från den heterometriska autoregleringen som beskrivs av Frank-Starlings hjärtlag, i hjärtat inneboende ökning av kontraktilteten som inte beror på ändring av muskelfiberlängd, eller på externa faktorer som sympatikusstimulering av myokardiet.

Anrep-effekten är en annan homeometrisk mekanism för autoreglering.

Et voilà!

Hur rörben blir till

Mesenkymala celler samlas och tillväxer på platsen för det framtida benet. Genom påverkan av tillväxtfaktorer uttrycker cellerna först kollagen typ II, för att sedan differentiera till kondroblaster, som i sin tur producerar broskmatrix. Detta resulterar sedemera i en modell av det framtida benet, bestående av hyalint brosk. Modellen tillväxer på både bredden och på längden. Längdtillväxten sker genom att gamla kondrocyter delar sig och bildar ny matrix (interstitiell tillväxt), och tillväxten på bredden är resultatet av den matrix som bildas av nya kondrocyter som differentierar från det kondrogena lagret av broskets omgivande perikondrium (apositionell tillväxt).

Första tecknet på benbildning är uppkomsten av en benkrage runt broskmodellen. Mitt på broskmodellen, runt diafysen, ger perikondriet inte längre upphov till kondrocyter, utan istället osteoblaster. Därför byter också bindvävslagret som omger brosket namn från perikondrium till periosteum, för att bättre avspegla dess nya roll och funktion. Det ben som de nya osteoblasterna skapar kallas intramembranöst ben och sättet på vilket det bildas kallas direkt benbildning.

Kondrocyter i brosket börjar nu tillväxa i storlek, och utsöndrar inte längre kollagen utan istället alkaliskt fosfatas vilket leder till kalcifiering av brosket, vilket inte skall förväxlas med biomineralisering vid benbildning. Kalcifieringen leder i sin tur till att syre och näring inte längre kan diffundera in i den avasculära broskvävnaden. Kondrocyterna dör, och matrix börjar brytas ned. Håligheter som uppstår på grund av detta ger en möjlighet för nya blodkärl att växa in.

Mesenkymala stamceller från periosteum migrerar in i håligheten via växande blodkärl, och differentierar till osteoprogenitorceller. Hemopoietiska stamceller får också tillgång till benmärgshålan via kärlen, vilket kommer ge upphov till märgvävnaden, inklusive alla blodlinjer.

När osteoprogenitorcellerna kommer i kontakt med det kalcifierade brosket blir de osteoblaster och börjar producera extracellulär matrix; osteoid. Osteoiden genomgår biomineralisering varvid ben uppstår. Osteoblaster som helt omges av ben kallas osteocyter. Kalcifierat brosk innehåller inga celler. Det första stället i ett rörben där detta sker kallas för primärt benbildningscenter, och processen kallas endokondral benbildning.

Ovanstående är en beskrivning av det första stadiet i endokondral benbildning, en process som sker i fostret, och påbörjas runt tolfte graviditetsveckan.